長期以來，科學(xué)家一直致力于解開大腦如何存儲(chǔ)和回憶記憶的謎團(tuán)。海馬體，作為大腦中負(fù)責(zé)處理記憶和空間導(dǎo)航的關(guān)鍵區(qū)域，一直是研究的熱點(diǎn)。近期，來自美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系的研究人員在Nature正刊在線發(fā)表研究論文「Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway」。該研究發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶形成時(shí)會(huì)刺激大腦神經(jīng)元發(fā)生強(qiáng)烈的電活動(dòng)，導(dǎo)致其DNA雙鏈斷裂。DNA損傷后，神經(jīng)元中的特定信號(hào)通路被激活以修復(fù)DNA損傷。正是在神經(jīng)元的DNA損傷和修復(fù)的過程中，記憶形成和鞏固。探討了TLR9在記憶形成中的作用，特別是在上下文記憶形成中的重要性。TLR9介導(dǎo)的DNA損傷再修復(fù)在上下文記憶的形成和持久性中起著關(guān)鍵作用。

為了探索DNA損傷、炎癥反應(yīng)與小鼠記憶形成之間的關(guān)系，研究人員訓(xùn)練小鼠將一個(gè)微電擊與一個(gè)新環(huán)境聯(lián)系起來。此外，研究人員還通過單核RNA測(cè)序揭示了上下文恐懼條件和 TLR9 基因敲除對(duì)基因表達(dá)的影響，TLR9 敲除影響了上調(diào)基因的誘導(dǎo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與 TLR 信號(hào)傳導(dǎo)、DNA 修復(fù)和囊泡運(yùn)輸相關(guān)的興奮性神經(jīng)元和免疫反應(yīng)的變化。此外，研究人員還通過局部注射在人突觸素啟動(dòng)子（Syn）控制下表達(dá) Cre 重組酶-GFP 或 GFP 的腺相關(guān)病毒（AAV9），誘導(dǎo) Tlr9fl/fl 小鼠 CA1 背海馬神經(jīng)元特異性敲除 TLR9。結(jié)果表明，注射了 Syn-cre 的小鼠在多次測(cè)試中的凍結(jié)行為顯著減少，這表明小鼠的情境記憶受損。

為了更好地描述CFC和神經(jīng)元特異性Tlr9-KO對(duì)單個(gè)神經(jīng)元和非神經(jīng)元海馬群體基因表達(dá)的影響，研究人員還進(jìn)行了單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tlr9基因敲除會(huì)破壞CFC誘導(dǎo)的基因表達(dá)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)可誘導(dǎo)DNA斷裂，進(jìn)而激活DNA損傷修復(fù)機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)DNA損傷與炎癥信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)記憶形成的必要性。

總體而言，本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中TLR9缺陷會(huì)導(dǎo)致DNA損傷應(yīng)答和中心體功能絮亂，進(jìn)而引起基因組不穩(wěn)定性。該研究強(qiáng)調(diào)了TLR9信號(hào)傳導(dǎo)、DNA損傷應(yīng)答與海馬神經(jīng)元記憶形成之間存在聯(lián)系。總而言之，TLR9活性對(duì)維持神經(jīng)元基因組完整性至關(guān)重要，可能是保護(hù)神經(jīng)認(rèn)知健康的潛在靶點(diǎn)。本研究強(qiáng)調(diào)了TLR9在維持神經(jīng)元基因組完整性和記憶形成中的重要性。這些發(fā)現(xiàn)有助于深入理解記憶形成的分子機(jī)制，能夠?yàn)槲磥硌芯可窠?jīng)認(rèn)知功能和相關(guān)疾病提供重要的參考和啟示！

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